Chiến tranh với họ Trịnh.

Căng thẳng giữa Nguyễn Phúc Nguyên và Trịnh Tùng ngày càng tăng khi ông tỏ ra không phục họ Trịnh. Năm 1620, Chúa Phúc Nguyên ngừng nộp thuế cho chính quyền Lê - Trịnh Đàng Ngoài. Hai người em của Nguyễn Phúc Nguyên gửi mật thư xin họ Trịnh phát binh, tự mình làm nội ứng, hẹn khi nên việc thì chia Đàng Trong cho trấn giữ. Chúa Trịnh là Trịnh Tráng sai tướng đem 5000 quân chờ ở cửa Nhật Lệ chờ đợi tin. Nguyễn Phúc Nguyên sai tướng dẹp được 2 người em; quân Trịnh rút về Bắc, Phúc Nguyên thấy chúa Trịnh vô cớ phát binh, từ đó không nộp thuế cống nữa.

Tháng 6 năm 1623, Nguyễn Phúc Nguyên nghe tin Trịnh Tùng chết, vẫn sai sứ đến phúng.