Giáo hoàng Sylvester II, sinh năm 946, ban đầu được gọi với tên là “Gerbert của Aurillac”. Nơi sinh của ông vẫn chưa được xác định chính xác, nhưng chắc hẳn là ở khu vực công quốc Aquitaine - một phần của vương quốc Pháp. Gerbert từng là một học giả, giáo viên, ông còn là giám mục của Rome và cai trị các quốc gia giáo hoàng từ năm 999 cho đến khi qua đời. Gerbert tán thành việc thúc đẩy nghiên cứu về số học, toán học cùng thiên văn học của người Moorish và Hy Lạp. Ông được cho là người đầu tiên ở Châu Âu theo đạo Thiên Chúa, giới thiệu hệ thống số thập phân, sử dụng hệ thống chữ số Hindu-Ả Rập.

Cha mẹ của Gerbert muốn ông có một nền giáo dục chất lượng, nên đã sớm đưa con trai đến học tại tu viện Benedictines. Tại đây, ông trở thành học trò của một tu sĩ tên là Raimund - người ngưỡng mộ khát vọng hiểu biết của ông và đã hỗ trợ ông trong việc học tập.

Khoảng năm 963, Gerbert vào tu viện Thánh Gerald của Aurillac. Năm 967, bá tước Borrell II của Barcelona đến thăm nơi này, và tu viện trưởng đã yêu cầu bá tước đưa Gerbert đi cùng để ông có thể học toán tại Catalonia, cũng như tiếp thu một số kiến thức về việc học tiếng Ả Rập ở đó.

Dưới sự chỉ đạo bởi giám mục Atto của Vich, Gerbert được giới thiệu về toán học và thiên văn học. Cuối năm 984, ông gửi thư cho tu viện trưởng Eberhard của Tours liên quan đến việc thành lập một thư viện khoa học lớn. Gerbert đã dành số tiền khổng lồ để thành lập thư viện và mua văn bản từ nhiều tác giả Tây Âu. Ông viết thư cho nhiều tu sĩ cùng các tu viện trưởng để yêu cầu văn học cổ điển từ tu viện của họ.

Năm 969, Gerbert đến Rome và trở thành gia sư cho con trai của hoàng đế Otto I. Vài năm sau đó, ông theo học tại trường thánh đường Rheims - nơi ông được tổng giám mục Adalberon bổ nhiệm làm giáo viên vào năm 973. Gerbert giữ chức vụ này cho đến năm 989, đồng thời ông cũng được bổ nhiệm làm tu viện trưởng tại tu viện Bobbio và là bá tước quận.

Năm 999, với sự hỗ trợ của hoàng gia, Gerbert được bầu làm người kế vị giáo hoàng Gregory V, ông lấy vương hiệu là Sylvester II. Với tư cách giáo hoàng, ông đã thực hiện các biện pháp mạnh mẽ chống lại việc lấy vợ lẽ trong giới giáo sĩ, khẳng định rằng chỉ những người đàn ông có khả năng và cuộc sống không tì vết thì mới được phép trở thành giám mục. Năm 1001, dân chúng La Mã nổi dậy, buộc hoàng đế Otto III và giáo hoàng Sylvester II phải chạy trốn đến Ravenna. Tuy nhiên, do Otto III dẫn đầu hai cuộc thám hiểm không thành công trong việc giành lại quyền kiểm soát thành phố, nên đã tử trận trong chuyến thám hiểm thứ ba vào năm 1002. Giáo hoàng Sylvester II trở về Rome ngay sau sự qua đời của hoàng đế, mặc dù giới quý tộc nổi loạn vẫn nắm quyền. Một thời gian sau đó ông cũng qua đời, và được chôn cất tại nhà thờ Thánh John Lateran.

Giáo hoàng Victor III sinh ra tại công quốc Benevento-Ý vào năm 1027 sau công nguyên. Ông là người đứng đầu giáo hội Công giáo và là người cai trị các quốc gia giáo hoàng từ năm 1086 cho đến khi qua đời.

Victor III có tên khai sinh là Dauferio, thuộc một gia đình quý tộc ở Benevento-Ý. Sau khi gia nhập tu viện Benedictines ở Montecassino, ông lấy tên mới là Desiderius.

Khi Desiderius trở thành tu viện trưởng, đã giúp nơi đây trở thành thời kỳ hoàng kim. Trong thời gian làm người đứng đầu, ông khuyến khích việc chiếu sáng các bản thảo và chữ viết, bắt đầu mở một trường học khảm, cũng như xây dựng lại tu viện một cách ngoạn mục. Việc này đã trở thành một sự kiện quan trọng trong lịch sử kiến trúc Ý cho đến ngày nay. Giáo hoàng Nicholas II đã bổ nhiệm Desiderius làm linh mục hồng y vào năm 1059, sau đó phong ông làm đại diện giáo hoàng tại miền Nam nước Ý.

Khi giáo hoàng Gregory VII qua đời, các vị hồng y đã bầu Desiderius làm giáo hoàng mới. Tuy nhiên, trước khi nhà thờ có thể phong thánh hoàn toàn cho ông làm giáo hoàng, thì những người ủng hộ hoàng đế La Mã thần thánh Henry IV đã đuổi Desiderius khỏi La Mã.

Một năm sau, vào tháng 3 năm 1087, Desiderius đã triệu tập một hội đồng giáo hội ở Capua-Ý và tái lập quyền giáo hoàng của mình. Ông trở lại nhà thờ Thánh Peter ở Roma để được thánh hiến vào ngày 9 tháng 5 - lấy vương hiệu là Victor III. Ông đã không từ bỏ vai trò giáo hoàng của mình bất chấp những nguy hiểm đang chờ đợi từ mọi phía. Giáo hoàng Victor III đã cử một đội quân đến Tunis để chiến đấu với người Saracens. Chiến thắng quân đội của ông cũng đồng nghĩa với việc người Saracens phải bày tỏ lòng kính trọng đối với các quốc gia giáo hoàng và toà Thánh ở Rome.

Vào tháng 8 năm 1087, một thượng hội đồng được tổ chức tại Benevento nhằm gia hạn vạ tuyệt thông đối với giáo hoàng Antipope Clement III, lên án việc phong chức giáo dân, tuyên bố một cuộc thập tự chinh chống lại người Saracens ở miền bắc châu Phi, và phong Thánh cho Hugh xứ Lyons cùng Richard - tu viện trưởng của Marseilles. Sau ba ngày, giáo hoàn Victor III lâm bệnh nặng, ông lui về tu viện Monte Cassino rồi qua đời vào ngày 16 tháng 9 năm 1087. Được chôn cất trong ngôi mộ mà ông đã chuẩn bị trước cho mình.

Giáo hoàng Gelasius II sinh năm 1060, tại Gaeta. Tên khai sinh là Giovanni Caetani, ông là một tu sĩ thuộc dòng Benedictines và là người đứng đầu giáo hội Công giáo, cai trị các lãnh thổ giáo hoàng từ ngày 24 tháng 1 năm 1118 cho đến khi qua đời vào năm 1119.

Sau khi trở thành hồng y năm 1088, một năm sau đó, giáo hoàng Urban II đã bổ nhiệm Giovanni làm tể tướng - một chức vụ ông đã giữ cho đến khi lên ngai giáo hoàng năm 1118 - ông lấy hiệu là Gelasius II. Ngay sau khi được bầu, giáo hoàng Gelasius II bị Cencio III Frangipane - một người ủng hộ hoàng đế Henry V, tấn công và bị cầm tù. Nhưng được giải thoát sau cuộc tổng nổi dậy của người La Mã thay mặt ông.

Hoàng đế Henry V đã tìm cách đuổi Gelasius II ra khỏi Rome vào tháng 3 năm 1118, tuyên bố cuộc bầu cử của ông là vô hiệu, đồng thời phong Maurice Bourdin - tổng giám mục của Braga làm giáo hoàng phản diện dưới vương hiệu Gregory VIII.

Gelasius II chạy trốn đến Gaeta, ngay lập tức ra “vạ tuyệt thông” đối với Henry V và giáo hoàng đối lập (rút phép thông công - một hình phạt của giáo hội Công giáo Roma dành cho những giáo sĩ hoặc giáo dân phạm trọng tội). Và dưới sự bảo vệ của người Norman, ông đã có thể trở về Rome vào tháng 7. Nhưng những xáo trộn của đảng đế quốc, đặc biệt là từ Frangipane cùng những kẻ đã tấn công ông khi đang cử hành thánh lễ tại nhà thờ Thánh Prassede, đã buộc Gelasius II phải sống lưu vong một lần nữa. Ông lên đường sang Pháp, thánh hiến nhà thờ Pisa bằng đá cẩm thạch lộng lẫy trên đường đi và đến Marseille vào tháng 10. Gelasius II đã được chào đón rất nhiệt tình với sự tôn kính tối đa tại Avignon, Montpellier và các thành phố khác. Tu viện trưởng Suger, đã dẫn ông đến cư ngụ tại tu viện Cluny. Nhưng khi ông đang hoàn thiện kế hoạch triệu tập một thượng hội đồng tại Reims thì qua đời vì bệnh viêm màng phổi, để lại kết cục của cuộc chiến tranh giành tự do kéo dài 50 năm cho người kế nhiệm là giáo hoàng Callistus II.

Giáo hoàng Celestine V sinh vào khoảng năm 1215. Tên khai sinh của ông là Pietro Angelerio, là người đứng đầu giáo hội Công giáo và cai trị các quốc gia giáo hoàng trong 5 tháng từ ngày 5 tháng 7 đến ngày 13 tháng 12 năm 1294, khi từ chức. Ông cũng là một tu sĩ và ẩn sĩ - người đã thành lập nên dòng Celestines, một nhánh của dòng Benedictines

Ngay từ khi còn nhỏ, vị giáo hoàng này đã thể hiện sự thông minh cùng tình yêu thương đối với mọi người. Pietro trở thành một tu sĩ Benedictines tại Faifoli, thuộc giáo phận Benevento khi mới 17 tuổi. Ông có khuynh hướng phi thường đối với chủ nghĩa khổ hạnh và sự cô độc. Vào năm 1239, Pietro lui về sống trong một hang động trên Montagne del Morrone. Năm năm sau, ông rời nơi ẩn dật và cùng với hai người bạn đồng hành đến một hang động tương tự trên ngọn núi Maiella xa xôi hơn tại vùng Abruzzi, thuộc miền trung nước Ý - nơi ông sống hết sức nghiêm túc theo gương của Thánh John Tẩy Giả.

Năm 1244, Pietro đã thành lập tổ chức được đặt theo vương hiệu của ông sau này là “Celestines”. Cộng đồng tôn giáo mới được mở ra, và ông đưa ra cho họ một quy tắc được xây dựng phù hợp với thực tiễn của chính mình. Và vào năm 1264, tổ chức này đã được giáo hoàng Urban IV phê duyệt. Nhưng sau khi nghe tin rằng có khả năng giáo hoàng Gregory X - khi đó đang tổ chức một hội đồng ở Lyon, sẽ bãi bỏ tất cả các mệnh lệnh mới đã được thành lập, Pietro lập tức đến đó. Ông đã thành công trong việc thuyết phục giáo hoàng Gregory X chấp thuận quy tắc mới của mình, biến nó thành một nhánh của dòng Benedictines và tuân theo sự cai trị của Thánh Benedict; tuy nhiên thêm vào đó là những mức độ nghiêm khắc và thiếu thốn hơn. Sự lan rộng nhanh chóng của hiệp hội mới cho thấy 36 tu viện được thành lập và nó có hơn 600 tu sĩ. Ngay sau khi thấy trật tự mới của mình được củng cố, Pietro đã từ bỏ quyền cai trị và một lần nữa rút lui về nơi xa xôi để hoàn toàn cống hiến hết mình cho việc sám hối cùng cầu nguyện đơn độc.

Sau sự qua đời của giáo hoàng Nicholas IV vào tháng 4 năm 1292, các hồng y đã tập hợp tại Perugia. Nhưng sau hơn hai năm, họ vẫn chưa đạt được sự đồng thuận. Pietro lúc này đang được mọi người biết đến như một ẩn sĩ dòng Benedictines; ông đã gửi cho các hồng y một lá thư cảnh báo họ rằng: sự báo thù của thần thánh sẽ giáng xuống nếu họ không nhanh chóng bầu chọn một giáo hoàng.

Đồng tình với vị trưởng khoa cao đẳng hồng y già và ốm yếu, các hồng y còn lại đã bầu chọn Pietro trở thành giáo hoàng. Tuy nhiên, khi được triệu tập, ông ngoan cố từ chối nhận chức vụ mới này, thậm chí còn cố gắng bỏ trốn, cho đến khi bị thuyết phục bởi một phái đoàn hồng y đi cùng với vua Naples.

Pietro chính thức lên ngai giáo hoàng ở tuổi 79, ông đăng quang tại Santa Maria di Collemaggio vào ngày 29 tháng 8, lấy hiệu là Celestine V.

Ngay sau khi nhậm chức, giáo hoàng Celestine V đã ban ơn đại xá hiếm hoi cho tất cả những người hành hương đến thăm nơi đây qua cửa thánh, nhân dịp kỷ niệm ngày đăng quang của mình. Tuy nhiên, vì không có kinh nghiệm chính trị, Celestine V đã tỏ ra là một vị giáo hoàng yếu đuối.

Sau một thời gian không lâu, nhận thấy mình thiếu quyền lực và không phù hợp với nhiệm vụ - giáo hoàng Celestine V nhanh chóng từ chức vào ngày 13 tháng 12 năm 1294. Ông rời khỏi Naples, rút lui về cuộc sống tu trì cô độc trước đây. Nhưng sau đó Celestine V lại bị giam giữ trong lâu đài Fumone ở vùng Lazio, để ngăn chặn khả năng ông trở thành phản giáo hoàng. Ông qua đời trong tù ngày 19 tháng 5 năm 1296, ở tuổi 81.

Giáo hoàng Clement VI sinh năm 1291, tại lâu đài Maumont, tỉnh Correze-Pháp. Tên khai sinh của ông là Pierre Roger, là người đứng đầu giáo hội Công giáo từ ngày 7 tháng 5 năm 1342 cho đến khi qua đời vào tháng 12 năm 1352.

Lúc 10 tuổi, Pierre tham gia vào tu viện Benedictines La Chaise-Dieu - nơi ông tuyên khấn tôn giáo. Sau một thời gian học tập tại Paris, ông tốt nghiệp bác sĩ và trở thành giáo sư tại đó. Khi được một vị hồng y giới thiệu với giáo hoàng John XXII, Pierre nhanh chóng thăng tiến chức vụ.

Vào ngày 3 tháng 12 năm 1328, ông được bổ nhiệm làm giám mục Arras, với tư cách là ủy viên hội đồng hoàng gia của vua Philip VI. Pierre nắm giữ giáo phận Arras cho đến ngày 24 tháng 11 năm 1329. Chưa đầy một năm thì ông được thăng chức lên tổng giám mục giáo phận Sens và Rouen vào năm sau đó.

Ngày 18 tháng 12 năm 1338, Pierre được giáo hoàng Benedict XII phong làm hồng y linh mục. Trong Mùa Chay năm 1342, đức hồng y Napoleone Orsini qua đời; một tháng sau, vào ngày 25 tháng 4 năm 1342, giáo hoàng Benedict XII cũng qua đời tại cung điện giáo hoàng ở Avignon. Mười tám trong số mười chín vị hồng y đã tập hợp tại mật nghị để bầu cử người kế vị; và Pierre lúc này là người được chọn cho ngai giáo hoàng, ông lấy vương hiệu là Clement VI.

Khi đại dịch cái chết đen lần đầu tiên tấn công Châu Âu vào năm 1347, nó được cho là đã sát hại từ 1/3 đến 2/3 dân số. Các bác sĩ của Clement VI khuyên ông rằng nên có những ngọn đuốc xung quanh mình để ngăn chặn được bệnh dịch. Tuy nhiên, Clement VI nghi ngờ khuyến nghị này và vẫn ở lại Avignon giám sát việc chăm sóc bệnh tật, chôn cất cũng như chăm sóc mục vụ cho người hấp hối. Dù vậy, ông vẫn không hề mắc bệnh. Mặc dù có quá nhiều sự ra đi, đến nỗi các thành phố không còn đất để xây dựng nghĩa trang, và Clement VI phải thánh hiến toàn bộ sông Rhone để nó được coi là thánh địa, thi thể có thể được ném xuống.

Vào năm 1348, khi người Do Thái bị nghi ngờ về bệnh dịch hạch và các cuộc tàn sát nổ ra khắp châu Âu, giáo hoàng Clement V đã lên án bạo lực và nói rằng những người đổ lỗi cho người Do Thái đã bị “dụ dỗ bởi kẻ nói dối đó là ác quỷ”. Ông cũng đứng lên kêu gọi các giáo sĩ khác hãy hành động để bảo vệ người Do Thái như ông đã làm.

Ngoài ra, giáo hoàng Clement V còn vướng vào các tranh chấp với vua Edward III của Anh, do vị vua này xâm phạm quyền tài phán của giáo hội. Và ở Ý, ông phải đối mặt với một thách thức nghiêm trọng đối với quyền lực của mình khi bắt đầu cuộc biểu tình của Cola di Rienzo tại Rome. Một kẻ phản kháng thường trực đối với chính quyền của giáo hoàng đã kết hợp với một phe quý tộc đuổi ông ra khỏi thành phố vào tháng 12 năm 1347.

Năm 1352, Clement V ngã bệnh, không chỉ vì sỏi thận - căn bệnh đã khiến ông gặp rắc rối trong nhiều năm, mà còn do một khối u bùng phát thành áp xe kèm theo sốt cao. Giáo hoàng Clement VI qua đời ngày 6 tháng 12 năm 1352. Sau đó, người phát ngôn của ông là Pierre de Froideville, đã phân phát số tiền 400 livres cho người nghèo tại Avignon. Và vào ngày tang lễ long trọng, 40 livres khác cũng được phân phát trong lễ rước đến nhà thờ lớn cho những người nghèo có mặt. Giáo hoàng Clement đã để lại danh tiếng là "một quý ông tốt bụng, một người hào phóng, người bảo trợ cho nghệ thuật và học tập".

Giáo hoàng Urban V sinh năm 1310, tại Lâu đài Grizac ở vùng Languedoc-Pháp. Tên khai sinh của ông là Guillaume Grimoard, là người đứng đầu giáo hội Công giáo từ ngày 28 tháng 9 năm 1362 cho đến khi qua đời vào tháng 12 năm 1370, và là vị giáo hoàng Avignon duy nhất được phong Chân Phước (Á Thánh).

Năm 1327, Guillaume trở thành tu sĩ dòng Benedictines tại tu viện nhỏ Chirac gần nhà ông. Sau khi khấn dòng, Guillaume thụ phong linh mục vào năm 1334. Ông học văn chương và luật tại Montpellier, rồi chuyển đến đại học Toulouse - nơi ông học luật trong bốn năm. Guillaume lấy bằng tiến sĩ giáo luật ngày 31 tháng 10 năm 1342. Ông được giáo hoàng Clement VI bổ nhiệm làm bề trên của tu viện Notre-Dame du Pre trong giáo phận Auxerre. Guillaume giữ chức vụ này cho đến khi trở thành tu viện trưởng của Saint-Germain en Auxerre vào năm 1352. Ông bắt đầu cải cách kỷ luật và tài chính. Cho đến năm 1359, thị trấn cùng tu viện bị người Anh chiếm đóng và bị áp đặt nặng nề. Guillaume sau đó đã chuyển giao chuyên môn nghành luật mà mình được học trong việc quản lý xung đột vào công việc, với tư cách là Sứ Thần Giáo Hoàng tại Ý.

Khi người kế vị của giáo hoàng Clement VI là Innocent VI qua đời vào tháng 9 năm 1362. Guillaume cùng 20 vị hồng y khác đã đổ xô đến Avignon để tham gia mật nghị. Tuy nhiên, vì ông đến mật nghị muộn, khiến chuyến hành trình từ Ý đến Avignon bị trì hoãn. Trong khi chờ đợi Guillaume vẫn đang trên đường đi, thì các vị hồng y ở đó đã quyết định rằng ông chính là sự lựa chọn tốt nhất cho người kế vị ngai giáo hoàng. Guillaume khiêm tốn nhận chức vụ mới này và lấy vương hiệu là Urban V. Với tư cách giáo hoàng, ông tiếp tục tuân thủ lối sống Benedictines của mình và sống một cuộc sống đơn giản, ổn định, nghèo khó. Urban V đã tài trợ cho việc đổi mới Monte Cassino - là tu viện thuộc dòng Benedictine nhiều tầng ở miền nam nước Ý. Ông cũng đóng góp rất nhiều cho giáo dục.

Được nhiều nhân vật thánh thiện thúc giục quay trở lại Rome, Urban V đã đến thành phố vĩnh cửu này vào tháng 10 năm 1367. Nhưng triều đại của ông ở Rome chỉ tồn tại trong thời gian ngắn, vì các hồng y người Pháp đã cầu xin ông trở lại. Và vào tháng 9 năm 1370, Urban V quay về Avignon. Tháng 12 năm 1370, ông qua đời tại nơi ở của anh trai mình là hồng y Angelic Grimoard.

Đức Giáo Hoàng Gregory XI, người kế nhiệm Urban V, đã phong chân phước cho ông. Nhưng vị giáo hoàng phản diện Clement VII đã khiến quá trình này phải tạm dừng; cùng với sự chia rẽ trong giáo hội, vốn đã gây ra rất nhiều tình trạng bất ổn trong cuộc đời của Urban V, tiếp tục làm gián đoạn câu chuyện của ông sau khi ông qua đời. Dù vậy, giáo hoàng Urban V cuối cùng đã được phong Chân Phước vào ngày 10 tháng 3 năm 1870, bởi giáo hoàng Pius IX. Ông trở thành Thánh bổn mạng của các tu sĩ Benedictines và là Thánh bảo trợ cho các nhà truyền giáo cùng nhà giáo dục.

Giáo hoàng Gregory XVI sinh ra tại Belluno, cộng hòa Venice, ngày 18 tháng 9 năm 1765, trong một gia đình quý tộc cấp thấp người Ý. Tên khai sinh của ông là Bartolomeo Alberto Cappellari, là người đứng đầu giáo hội Công giáo, và là người cai trị các lãnh thổ giáo hoàng từ ngày 2 tháng 2 năm 1831 cho đến khi qua đời vào tháng 6 năm 1846.

Ở tuổi 18, Bartolomeo gia nhập dòng Camaldolese - là một phần của gia đình tu viện Benedictines. Ông thụ phong linh mục năm 1787, và nhanh chóng đạt được thành tích xuất sắc về kỹ năng thần học cùng ngôn ngữ, được bổ nhiệm dạy triết học và thần học tại San Michele vào năm 1787, ở tuổi 22.

Năm 1790, Bartolomeo trở thành người kiểm duyệt Librorum cho dòng, cũng như cho văn phòng Thánh tại Venice. Ông đến Rome vào năm 1795, và năm 1799, Bartolomeo đã xuất bản một cuộc bút chiến chống lại những người theo chủ nghĩa Jansenist, với tựa đề "Sự chiến thắng của toà Thánh". Năm 1800, ông là thành viên của Học Viện Tôn Giáo Công Giáo, do giáo hoàng Pius VII thành lập. Tại đó, Bartolomeo đã đóng góp hồi ký về các vấn đề thần học cùng triết học. Năm 1805, ở tuổi 40, ông được bổ nhiệm làm tu viện trưởng của tu viện San Gregorio trên đồi Caelian.

Khi quân đội hoàng đế Pháp Napoleon chiếm đóng Rome, bắt giữ và trục xuất giáo hoàng Pius VII sang Pháp vào năm 1809; Bartolomeo đã chạy trốn đến Murano, tại tu viện Thánh Michele của dòng. Từ đó, ông và một nhóm tu sĩ chuyển trường đại học nhỏ của họ đến Padua vào năm 1814. Sau thất bại cuối cùng của Napoleon, quốc hội Vienna đã tái lập chủ quyền của các quốc gia giáo hoàng đối với miền trung nước Ý. Bartolomeo lúc này được triệu tập trở lại Rome, sau đó ông được bổ nhiệm làm cố vấn cho Toà Án Dị Giáo.

Ngày 21 tháng 3 năm 1825, Bartolomeo trở thành hồng y tại Pectore. Ngay sau đó, ông được yêu cầu đàm phán một hiệp định để bảo vệ quyền của người Công giáo ở vương quốc liên hiệp Hà Lan - một hiệp ước nhiệm vụ ngoại giao đã hoàn thành xuất sắc. Ông cũng thay mặt người Công giáo Armenia đàm phán hòa bình với đế chế Ottoman.

Vào ngày 2 tháng 2 năm 1831, sau mật nghị kéo dài 50 ngày, Bartolomeo bất ngờ được chọn để kế vị giáo hoàng Pius VIII. Ông lấy vương hiệu là Gregory XVI.

Năm 1836, các cuộc nổi dậy diễn ra tại nhiều khu vực khác nhau; ở Viterbo năm 1840, ở Ravenna năm 1843, và ở Rimini năm 1845. Tiếp theo là các vụ hành quyết hàng loạt, cùng các bản án lao động khổ sai và lưu đày hà khắc. Giáo hoàng Gregory XVI đã chi tiêu rất nhiều cho các công trình phòng thủ, kiến trúc, kỹ thuật. Ông cũng dành nhiều sự bảo trợ cho các học giả. Tuy nhiên, sự hào phóng này đã làm suy yếu đáng kể nền tài chính của các quốc gia giáo hoàng.

Vào ngày 20 tháng 5 năm 1846, Gregory XVI cảm thấy sức khỏe của mình gặp vấn đề. Vài ngày sau, ông bị viêm quầng ở mặt. Lúc đầu, nó được cho là không nghiêm trọng lắm, nhưng đến ngày 31 tháng 5, sức lực của vị giáo hoàng đột ngột suy yếu. Ông qua đời ngày 1 tháng 6 năm 1846, ở tuổi 80. Sáng hôm đó, Gregory XVI nhận được Phép Thánh Thể từ vị thánh phụ Agostino Proja. Sau tang lễ, ông được chôn cất tại Vương cung thánh đường Thánh Peter.